NEJM发布遗传性肝病RNAi疗法2期临床试验结果，降低致病蛋白83%
2022-07-05 12:00:00
文章摘要：
α1-抗胰蛋白酶缺乏症（Alpha1-Antitrypsin Deficiency，AATD）是一种常染色体共显性遗传病，α1-抗胰蛋白酶（AAT）由肝脏细胞中的 SERPINA1 基因编码并分泌到循环系统中，通过其抗蛋白酶活性保护肺组织。SERPINA1 基因突变（单个氨基酸突变Glu342Lys）会导致错误折叠的α1-抗胰蛋白酶（Z-AAT）在肝脏中的积累，同时也让肺部缺乏正常的 AAT，前者会导致肝脏纤维化和肝硬化（20%-40%的患者会出现肝硬化，终末期只能靠肝移植治疗），后者会导致肺气肿、肺癌。近日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency 的临床试验论文。这项2期临床试验旨在确定 Fazirsiran（RNAi疗法）在治疗 AAT 缺乏相关肝病患者中的安全性和有效性。Fazirsiran 是一款由 GalNAc 递送 siRNA 的特异性靶向肝脏的 RNAi 疗法，通过靶向降解 Z-AAT 的 mRNA，从而减少 Z-AAT 蛋白合成，缓解肝脏损伤。这项2期临床试验显示，患者肝脏中 Z-AAT 降低幅度中位数达83%，且肝脏健康相关生物标志物得到了显著且持续改善，高剂量组（200mg）的12位患者中有7人观察到肝脏纤维化消退。
这项2期临床试验，共16名成年患者参与，他们均为 SERPINA1 基因的 Glu342Lys 纯合突变，即产生 Z-AAT 蛋白，且已出现肝纤维化症状。这16名患者被分为3个队列，分别是队列1（人，接受200mg剂量）、队列2（8人，接受200mg剂量）、队列1b（4人，接受100mg剂量）。他们分别在第0天和第4周皮下注射 Fazirsiran，然后每12周注射一次。主要终点是肝脏中 Z-AAT 浓度从基线到第24周时的变化（队列1和队列1b）或从基线到第48周时的变化（队列2）。试验结果显示，3个队列的所有16名患者的肝脏中 Z-AAT 蛋白水平均显著降低，在第24周或第48周时，肝脏中 Z-AAT 降低幅度中位数为83.3%。血清中 Z-AAT 水平最多下降了约90%。此外，所有患者的肝脏中 Z-AAT 突变蛋白负担也得到了显著降低。患者肝脏炎症情况也到了显著改善。接受高剂量（200mg）治疗的12名患者中，有7名患者的肝脏纤维化得到了消退（其中还包括2名肝硬化患者）。且所有患者均未出现导致停药的严重不良事件。这项2期临床试验数据表明，基于 RNAi 的 Fazirsiran 能够显著改善 AAT 缺乏相关肝病患者的多个健康相关生物标志物，能够可靠且持续地沉默突变基因的表达，对患者健康产生积极影响。基于这些数据，武田公司和 Arrowhead 将启动3期临床试验。 " 医思倍，医学研究院
广州医康达生物科技有限公司(医思倍)成立于2020年，是一家国内领先、具有国际较高水平的生物医学科技成果转化公司，目前是番禺创新科技园国家级科技企业孵化器的重点培育项目，专业从事生物医学高新技术领域的科研成果与技术成果转移服务机构，主营业务涉及医学科研实验、基金课题研究、知识产权管理、技术成果转化、政府科技项目评审、引进技术评估等专业技术服务机构。
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医思倍团队由来自全国知名医学院校的硕博研究员组成，是一支拥有丰富的生物医学科研理论以及实操经 验的专业化团队，旗下拥有1500多平方的医学科研实验室以及价值千万的先进实验设备。为促进产业健康的持续发展，研究院打造了：科研实验服务、科技成果转化、医学转化研究院、基金课题研究、公共服务中心、产品中心等六大功能平台，可以开展多类型多层次课题立项研究，促进成果转化落地，为生命科学发展提供持续的创新支持。
未来医思倍将继续秉承“尊重科学，求真务实，开拓创新”的发展理念，与全国数十家三甲医院、高等院校研究所建立长期战略合作关系，坚持不懈地提升自主研发水平，并将依托快捷高效的科学研究协助平台以及丰富的生物医学资源，致力于打造成为一个集科技创新平台、成果转化平台、高端人才集聚平台、投资孵化平台和健康服务平台为一体的国际一流的新型技术研发机构。
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这项2期临床试验，共16名成年患者参与，他们均为 SERPINA1 基因的 Glu342Lys 纯合突变，即产生 Z-AAT 蛋白，且已出现肝纤维化症状。这16名患者被分为3个队列，分别是队列1（人，接受200mg剂量）、队列2（8人，接受200mg剂量）、队列1b（4人，接受100mg剂量）。他们分别在第0天和第4周皮下注射 Fazirsiran，然后每12周注射一次。主要终点是肝脏中 Z-AAT 浓度从基线到第24周时的变化（队列1和队列1b）或从基线到第48周时的变化（队列2）。试验结果显示，3个队列的所有16名患者的肝脏中 Z-AAT 蛋白水平均显著降低，在第24周或第48周时，肝脏中 Z-AAT 降低幅度中位数为83.3%。血清中 Z-AAT 水平最多下降了约90%。此外，所有患者的肝脏中 Z-AAT 突变蛋白负担也得到了显著降低。患者肝脏炎症情况也到了显著改善。接受高剂量（200mg）治疗的12名患者中，有7名患者的肝脏纤维化得到了消退（其中还包括2名肝硬化患者）。且所有患者均未出现导致停药的严重不良事件。这项2期临床试验数据表明，基于 RNAi 的 Fazirsiran 能够显著改善 AAT 缺乏相关肝病患者的多个健康相关生物标志物，能够可靠且持续地沉默突变基因的表达，对患者健康产生积极影响。基于这些数据，武田公司和 Arrowhead 将启动3期临床试验。 " 医思倍，医学研究院广州医康达生物科技有限公司(医思倍)成立于2020年，是一家国内领先、具有国际较高水平的生物医学科技成果转化公司，目前是番禺创新科技园国家级科技企业孵化器的重点培育项目，专业从事生物医学高新技术领域的科研成果与技术成果转移服务机构，主营业务涉及医学科研实验、基金课题研究、知识产权管理、技术成果转化、政府科技项目评审、引进技术评估等专业技术服务机构。
医思倍团队由来自全国知名医学院校的硕博研究员组成，是一支拥有丰富的生物医学科研理论以及实操经 验的专业化团队，旗下拥有1500多平方的医学科研实验室以及价值千万的先进实验设备。为促进产业健康的持续发展，研究院打造了：科研实验服务、科技成果转化、医学转化研究院、基金课题研究、公共服务中心、产品中心等六大功能平台，可以开展多类型多层次课题立项研究，促进成果转化落地，为生命科学发展提供持续的创新支持。
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